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May 07, 2023

Curso clínico y factores de riesgo para el desarrollo y progresión de la enfermedad pulmonar intersticial en el síndrome de Sjögren primario

Informes científicos volumen 13,

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 9189 (2023) Citar este artículo

Detalles de métricas

Este estudio retrospectivo de un solo centro tuvo como objetivo investigar el curso y los factores pronósticos de los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial primaria asociada al síndrome de Sjögren (pSS-ILD). Se incluyeron 120 pacientes con SSp que se sometieron al menos a dos tomografías computarizadas de alta resolución (TCAR) entre 2013 y 2021. Se recogieron los síntomas clínicos, los datos de laboratorio, los hallazgos de la TCAR y los resultados de las pruebas de función pulmonar. Dos radiólogos torácicos revisaron los hallazgos de la TCAR. En pacientes con SSp sin EPI al inicio (n = 81), no se encontró desarrollo de EPI en el seguimiento (mediana, 2,8 años). En pacientes con SSp-EPI (n = 39), la extensión total de la enfermedad, la extensión de la reticulación gruesa y las bronquiectasias por tracción aumentaron en la TCAR, mientras que la extensión de la opacidad en vidrio esmerilado (GGO) disminuyó en el seguimiento (mediana, 3,2 años) ( cada p < 0,001). En el grupo progresivo de pSS-ILD (48,7 %), la extensión de la reticulación gruesa y la puntuación de fibrosis gruesa aumentaron en el seguimiento (p < 0,05). El patrón habitual de neumonía intersticial en la TC (OR, 15,237) y la duración del seguimiento (OR, 1,403) fueron factores de riesgo independientes para la progresión de la enfermedad en pacientes con SSp-EPI. Tanto en la EPI-SSp progresiva como en la no progresiva, la GGO disminuyó, mientras que la extensión de la fibrosis aumentó incluso después del tratamiento con glucocorticoides y/o inmunosupresores. En conclusión, la progresión se produjo en aproximadamente la mitad de los pacientes con SSp-EPI con un deterioro gradual lento. Nuestro estudio identificó un grupo definido de pSS-ILD progresiva que no respondió al tratamiento antiinflamatorio actual.

El síndrome de Sjögren primario (SSp) es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica caracterizada por el deterioro de las glándulas lagrimales y salivales. Se han informado diversas afectaciones extraglandulares, incluidos los sistemas pulmonar, nervioso, renal, cutáneo, musculoesquelético y hematopoyético1. La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) es la manifestación pulmonar más frecuente en pacientes con SSp, y se puede encontrar EPI en aproximadamente el 10-20% de los pacientes con SSp. La edad avanzada, el sexo masculino, el tabaquismo, la positividad para anticuerpos antinucleares y la duración más prolongada de la enfermedad se asocian con el desarrollo de ILD asociada a pSS (pSS-ILD). La enfermedad pulmonar intersticial puede provocar una morbilidad y mortalidad significativas en pacientes con SSp2,3.

El inicio y el curso de la EPI varían en pacientes con SSp. La enfermedad pulmonar intersticial puede aparecer en el curso tardío del SSp, concomitantemente con otras manifestaciones de la enfermedad, o preceder al inicio del SSp4. En una serie de 21 pacientes con SSp-EPI, Roca et al. mostraron diversos cursos de EPI como sigue: mejoría (15,8%), estabilización (47,4%) o deterioro (36,8%)5. En 49 pacientes con SSp-EPI que repitieron las pruebas de función pulmonar (PTF) a los seis meses del inicio, el 20,4 % de los pacientes mostró progresión6. En estos estudios, la capacidad vital forzada (FVC) y la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) se utilizaron como indicadores del deterioro de la EPI. Sin embargo, no se investigaron los cambios en la ILD basados ​​en los hallazgos de la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT).

La gravedad y la progresión de la EPI son factores clave a tener en cuenta al tomar decisiones de tratamiento para pacientes con pSS-ILD7. Las PFT en serie son un método simple y no invasivo para monitorear la progresión de la enfermedad en pacientes con ILD. Sin embargo, la variabilidad intrapaciente visita a visita en las mediciones de FVC a lo largo del tiempo y una serie de otros factores que afectan los resultados de la FVC, como las comorbilidades y el envejecimiento, dificultan la evaluación de la progresión de las EPI8,9. Por lo tanto, los médicos deben determinar la progresión de la EPI en base a evaluaciones integrales, incluido el empeoramiento de los síntomas respiratorios, las PFT y los hallazgos de imágenes del tórax. La tomografía computarizada de alta resolución es la herramienta de diagnóstico por imágenes más sensible y el estándar de oro para el diagnóstico de las EPI. Estudios previos centrados en los patrones de TC mostraron que la neumonía intersticial no específica (NSIP) era el patrón más frecuente en pSS-ILD10, y el patrón habitual de neumonía intersticial (NIU) era un determinante de progresión y mortalidad11. Además, la HRCT puede proporcionar información cuantitativa sobre la extensión y la gravedad de la enfermedad, así como el análisis de patrones. Para demostrar las características de la progresión de la enfermedad e identificar los factores de riesgo de deterioro en pacientes con SSp-EPI, se necesitan más estudios más amplios con seguimiento clínico y radiográfico a largo plazo.

Por lo tanto, nuestro objetivo fue: (1) investigar el curso clínico y radiográfico basado en los hallazgos de HRCT en pacientes con pSS-ILD; y (2) determinar los factores de riesgo asociados con pSS-ILD y la progresión de la enfermedad en pacientes con pSS.

Este estudio observacional retrospectivo de un solo centro inscribió a pacientes con SSp que cumplieron con los criterios de clasificación del American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) de 2016 y tenían ≥ 19 años en el Hospital de la Universidad de Seúl de Soonchunhyang entre marzo de 2013 y febrero de 202112 Para su inclusión, los pacientes debían haberse sometido al menos a dos TCAR al inicio y al seguimiento, con intervalos de un mínimo de seis meses. Se excluyeron los pacientes con SS secundario o que cumplieran los criterios de exclusión según los criterios de clasificación ACR/EULAR 201612, datos clínicos incompletos o antecedentes de neoplasia maligna o radioterapia.

Este estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del Hospital de la Universidad de Seúl de Soonchunhyang (Número de IRB: 2020-07-033). El IRB del Hospital de la Universidad de Seúl de Soonchunhyang eliminó el requisito de aprobación del paciente o consentimiento informado, debido a la naturaleza retrospectiva del estudio y porque el análisis utilizó datos clínicos anónimos.

Se recogieron los siguientes datos de todos los pacientes: síntomas respiratorios, duración de la enfermedad, antecedentes de tabaquismo, autoanticuerpos (anticuerpo antinuclear, anti-SSA/Ro, anti-SSB/La y factor reumatoide), resultado de la prueba de Schirmer (≤ 5 mm/ 5 min en al menos un lado fue anormal), prueba completa de tasa de flujo salival no estimulado, puntaje de tinción ocular, puntaje de enfoque, ultrasonido de glándulas salivales (SGUS) de acuerdo con el sistema de puntuación US13 de Outcome Measures in Rheumatology (OMERACT), índice de daño por enfermedad del síndrome de Sjögren (SSDDI)14, FVC y DLCO (corregida por hemoglobina). En los pacientes inscritos, se estableció un diagnóstico de pSS-ILD basado en los hallazgos de HRCT. Los datos de FVC y DLCO se obtuvieron desde el inicio (en el diagnóstico inicial de pSS-ILD) hasta el seguimiento más reciente en pacientes con pSS-ILD. Faltaban datos de la prueba de función pulmonar para los pacientes con pSS-ILD grave que no pudieron realizar la prueba correctamente. La información sobre mortalidad y causas de muerte se obtuvo a partir de la revisión de historias clínicas. También se recopilaron datos sobre estrategias de tratamiento para pSS-ILD. El tratamiento de la EPID-pSS se decidió según el juicio clínico basado en síntomas respiratorios, espirometría e imágenes, debido a la falta de guías consensuadas para la EPID-pSS.

La progresión de la EPI-SSp se definió cuando cualquiera de las siguientes condiciones estuvo presente durante el período de seguimiento: (1) una disminución relativa en la FVC de ≥ 10 % desde el inicio o en la DLCO de ≥ 15 %; (2) una disminución relativa en la FVC de 5 a 9% y mayor extensión de la fibrosis en la TCAR; (3) una disminución relativa de la FVC de 5 a 9% y empeoramiento de los síntomas respiratorios; y (4) empeoramiento de los síntomas respiratorios y mayor extensión de la fibrosis en HRCT15. En consecuencia, los pacientes sin estos hallazgos fueron designados como pacientes con pSS-ILD no progresiva.

Un total de 120 pacientes se sometieron a 249 exploraciones HRCT (intervalos de seguimiento medios, 51,1 ± 45,3 meses) utilizando dos tipos de escáneres CT (Discovery CT750 HD; GE Healthcare, Milwaukee, WI, EE. UU.; y SOMATOM Definition Edge; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Alemania). Todas las imágenes se obtuvieron caudocranealmente desde la base del pulmón hasta el nivel de entrada torácica. La adquisición de imágenes se realizó en posición supina inspiratoria y espiratoria y en posición prona inspiratoria. Ninguno de los pacientes recibió inyecciones intravenosas de medio de contraste para el estudio de TC. Los parámetros de exploración fueron 120 kVp y 90-170 mA. Se obtuvieron tomografías computarizadas en espiral (ancho del haz de 10 a 20 mm, paso del haz de 1,375 a 1,5) en todo el tórax, y los datos del escaneo se reconstruyeron con un grosor de sección de 1,0 mm a intervalos de 5 mm. Los datos de CT se reconstruyeron utilizando un algoritmo de kernel nítido.

Dos radiólogos torácicos certificados por la junta con 11 y 30 años de experiencia revisaron retrospectivamente los hallazgos de HRCT por consenso y estaban cegados a los resultados clínicos y PFT. Los campos pulmonares se dividieron en cinco niveles: (i) origen de los grandes vasos; (ii) carina principal; (iii) confluencia venosa pulmonar; (iv) a medio camino entre los apartados tercero a quinto; y (v) inmediatamente arriba del hemidiafragma derecho16. Se revisaron las siguientes características: opacidades en vidrio esmerilado (GGO), reticulaciones, panal de abeja y bronquiectasias por tracción (BE)17. Las variables de tomografía computarizada de alta resolución para el análisis de EPI incluyeron: extensión total de la enfermedad; presencia y extensión de características individuales (GGO, reticulación y panal); tosquedad de la fibrosis; severidad de la tracción BE; diagnóstico de patrón de HRCT (la definición de cada variable de HRCT se muestra en Datos complementarios S1)16,18. Entre los pacientes con pSS-ILD, nueve se sometieron a HRCT adicionales antes del tratamiento para pSS-ILD. Dos radiólogos revisaron estos escaneos para evaluar los cambios después del tratamiento.

Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS (versión 22.0; SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.) y GraphPad Prism 8.0.1 Windows. Las variables continuas se expresan como media (desviación estándar) o mediana (Q1, Q3), y las variables categóricas se presentan como frecuencias y proporciones. Las comparaciones entre grupos se realizaron mediante la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney para variables continuas, mientras que los datos categóricos se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Se utilizó la prueba de rango con signo de Wilcoxon para comparar variables continuas entre los grupos. Los cambios anuales promedio en las puntuaciones de FVC, DLCO y HRCT (extensión total de la enfermedad, extensión de GGO, reticulación fina y gruesa, puntuación de fibrosis gruesa y puntuación de EB por tracción) se calcularon para cada paciente como (última puntuación − primera puntuación) /(número de años entre puntuaciones) y resumido como la mediana (RIC) de cambio por año19. Se realizaron análisis de regresión logística univariante y multivariante para identificar los factores de riesgo independientes para la presencia y la progresión de la EPI en los pacientes con SSp y se calcularon los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza (IC) del 95 %. En el análisis multivariable se ajustaron los parámetros con valores de p ≤ 0,1 en el análisis univariable. Las pruebas de diagnóstico de multicolinealidad se realizaron utilizando el factor de inflación de la varianza (VIF) antes de determinar el modelo final. No se definió multicolinealidad como VIFM < 10. La significancia estadística se fijó en P < 0,05.

En este estudio se incluyeron un total de 39 pacientes con pSS-ILD y 81 pacientes sin pSS-ILD (Figura complementaria. S1). En un grupo de SSp-EPI, el diagnóstico de EPI en la TCAR fue una manifestación más temprana que el diagnóstico clínico de SSp en 13 (33,3 %) pacientes (mediana, -1,45 [−4,2, −0,63] años). En el resto de pacientes con SSp-EPI, la EPI se manifestó posteriormente tras el diagnóstico clínico de SSp (mediana 0,13 [0,0,39] años).

Los pacientes sin EPI se sometieron a la primera TCAR en una mediana de 0,05 (0,01, 0,12) años después del diagnóstico clínico de SSp. Además, no se observó ILD por primera vez en pacientes con SSp que no tenían ILD al inicio del estudio durante el período de seguimiento de una mediana de 2,8 (1,1, 4,1) años.

Los pacientes con pSS-ILD eran mayores, más propensos a ser fumadores, tenían niveles más altos de anti-Ro52, lactato deshidrogenasa (LDH) y SSDDI, y una DLCO más baja al inicio del estudio. La afectación de glándulas exocrinas y órganos distintos del pulmón no fue diferente entre los pacientes con SSp con y sin EPI (tabla 1). En pacientes con SSp y EPI, la DLCO fue significativamente menor que en aquellos sin EPI (62,8 % frente a 82,7 %, p < 0,01).

En el análisis de regresión logística univariable, edad (OR, 1,087 [IC 95% 1,044–1,131]), tabaquismo (OR 14,545 [IC 95% 1,685–125,558]), LDH (OR, 1,018 [IC 95% 1,008–1,028]), y la DLCO basal (0,911 [IC 95% 0,875–0,949]) fueron predictores significativos de pSS-ILD. El análisis de regresión logística multivariable mostró que LDH (OR, 1,012 [IC 95 % 1,000–1,024]) y DLCO (OR, 0,922 [IC 95 % (0,886–0,961)] fueron predictores independientes de la presencia de EPI en pacientes con SSp (complementario en línea Tabla S1).

En pacientes con pSS-ILD, la mediana del intervalo entre la línea de base y las últimas exploraciones de seguimiento de HRCT fue de 3,2 (1,4, 5,0) años. De acuerdo con las puntuaciones de HRCT, la extensión total de la enfermedad, la extensión de la reticulación gruesa, la puntuación de fibrosis y las puntuaciones de BE de tracción aumentaron significativamente, mientras que la extensión de GGO disminuyó significativamente entre el inicio y el último período de seguimiento (cada p < 0,001, prueba de rangos con signo de Wilcoxon). La mediana de los cambios anuales en la extensión total de la enfermedad, la extensión de GGO, la reticulación fina y gruesa, la puntuación de fibrosis y las puntuaciones de EB por tracción fueron 0,74 (0, 2,61), − 0,43 (− 0,98, − 0,59), 0,04 (− 0,61 , 3,52), y 0,45 (0,0, 0,76), 0,45 (0,0, 0,76) y 0,38 (0,0, 0,79) %/año, respectivamente.

No se encontraron cambios significativos en la CVF (p = 0,402) ni en la DLCO (p = 0,905) (prueba de los rangos con signo de Wilcoxon) durante la mediana del período de seguimiento de 3,1 años en el total de pacientes con SSp-EPI. Los cambios anuales en FVC y DLCO fueron − 1,17 (− 3,2–0,89) %/año y 0,21 (− 1,45–1,59) %/año, respectivamente.

En la tabla 2 se muestran las características clínicas, de laboratorio y funcionales pulmonares de los pacientes con SSp-EPI con y sin progresión. No encontramos una asociación significativa entre el pSS-ILD progresivo y las características clínicas y de laboratorio, que incluyen edad, tabaquismo, SSDDI, compromiso de órganos (glándulas salivales y lagrimales, linfadenopatía, esplenomegalia, artritis, púrpura y hepatitis autoinmune), hallazgos de SGUS o régimen de tratamiento. . Los perfiles de autoanticuerpos y los niveles de RF, IgG, C3 y C4 al inicio y en el último seguimiento CT, FVC y DLCO fueron comparables entre los dos grupos.

La Figura 1 muestra los cambios longitudinales en FVC y DLCO en pSS-ILD con y sin progresión. Los cambios en FVC y DLCO no fueron monótonos en ambos grupos. En los progresores, la CVF disminuyó significativamente en el último seguimiento, en comparación con el valor inicial (p < 0,01, prueba de rangos con signo de Wilcoxon), pero la DLCO no mostró un cambio significativo. Por el contrario, no se observaron cambios significativos en FVC y DLCO en no progresores.

Cambios en las pruebas de función pulmonar en pacientes con SSp-EPI durante el período de seguimiento. Se muestran gráficos para la capacidad vital forzada (FVC) (A) y la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) (B) en pacientes con SSp-ILD con progresión y FVC (C) y DLCO (D) en aquellos sin progresión.

El cambio relativo en FVC fue -11,8% y 4,7% en progresores y no progresores de pSS-ILD (p < 0,001), respectivamente, pero el cambio en DLCO fue comparable entre los dos grupos (Tabla 2). En el seguimiento de las PFT, los cambios anuales en la FVC (-1,91 %/año frente a 0 %/año, p < 0,05) y DLCO (0,09 %/año frente a 0,81 %/año, p = ns) también mostraron un patrón similar ( Tabla complementaria en línea S2).

La figura 2 muestra los cambios en los hallazgos de HRCT entre pSS-ILD progresiva y no progresiva. La extensión total de la enfermedad aumentó solo en los progresores (p < 0,001; prueba de rango con signo de Wilcoxon), mientras que una disminución significativa en GGO (progresores p < 0,05; no progresores p < 0,001) y un aumento en la reticulación gruesa, puntuación de tosquedad de Se encontraron puntajes BE de fibrosis y tracción (progresores cada uno p < 0.001; no progresores cada uno p < 0.01) en ambos grupos a lo largo del tiempo.

Cambios en las variables de la TCAR en pacientes con SSp-EPI con y sin progresión durante el período de seguimiento. Se muestran gráficos para la extensión total (A, B) opacidades en vidrio esmerilado (GGO) (C, D), reticulación fina (E, F), reticulaciones gruesas (G, H), puntuación de fibrosis gruesa (I, J) , y puntuación de bronquiectasias por tracción (BE) (K, L). El panel izquierdo muestra pacientes con pSS-ILD con progresión, y el derecho muestra aquellos sin progresión.

En la tabla 3 se muestran las características de la TCAR de pacientes con SSp-EPI con y sin progresión. Diecinueve (48,7%) pacientes con pSS-ILD tuvieron progresión de ILD. La mediana del intervalo de TC de seguimiento fue ligeramente mayor en el grupo progresivo que en el grupo no progresivo (3,73 frente a 2,45 años, p = ns). En la TCAR inicial, el patrón de UIP fue significativamente más frecuente en pacientes con pSS-ILD progresiva que no progresiva (32 % frente a 5 %, p < 0,05). El análisis de regresión logística multivariable mostró que la duración del seguimiento (OR, 1,403 [IC 95 % 1,055–1,868]) y el patrón de NIU en la TACAR (OR 15,237 [IC 95 % (1,382–168,029]) se asociaron de forma independiente con la progresión de la EPI en pacientes con SSp (Tabla complementaria S3). Sin embargo, ninguna de las variables de TC para la fibrosis pulmonar al inicio del estudio mostró una asociación significativa con la progresión de la EPI. En la evaluación de la última TCAR de seguimiento, los pacientes con EPI-SSp progresiva tenían una mayor extensión total de la enfermedad (30,0 % frente a 22,5 %, p < 0,05), reticulación gruesa (19,8 % frente a 4,8 %, p < 0,05) y puntuación de fibrosis grosera (9,0 % frente a 6,5 ​​%, p < 0,05) que los que no tenían EPI-SSp progresiva.

Cambios absolutos y anuales en la extensión total de la enfermedad (9 % frente a 0 %, p < 0,001) (2,4 %/año frente a 0 %/año, p < 0,001) y reticulación gruesa (9,12 % frente a 1,25 %, p < 0,01) (1,66 %/año frente a 0,55/año, p < 0,05) fueron significativamente mayores en el grupo progresivo de pacientes con EPID que en el no progresivo. Los cambios en la extensión de GGO y reticulaciones finas no fueron estadísticamente significativos. Aunque el cambio absoluto en la puntuación de BE de tracción fue mayor en pacientes con SSp-ILD progresiva, el cambio anual en la puntuación de BE de tracción no fue estadísticamente significativo.

Dieciocho pacientes con SSp-ILD recibieron algún tratamiento (11 pacientes con SSp-ILD progresiva y siete con SSp-ILD no progresiva). El régimen de tratamiento de ciclofosfamida incluía infusiones intravenosas de 7.501.000 mg cada 1 mes durante seis dosis y corticosteroides, y el de rituximab incluía dos infusiones intravenosas de 1 g separadas por 2 semanas y corticosteroides. Tres pacientes con SSp-EPI progresiva recibieron terapia de mantenimiento con azatioprina después de la terapia con ciclofosfamida. Otros pacientes no recibieron terapia de mantenimiento con agentes inmunosupresores orales distintos de los glucocorticoides. Dos pacientes, cada uno en los grupos con progreso y sin progreso, recibieron monoterapia con glucocorticoides, y la duración de la dosis alta de glucocorticoides (≥ 0,5 mg/kg/día) fue inferior a 1 mes.

La Figura 3 muestra los cambios en la TACAR en SSp-EPI progresiva y no progresiva con y sin tratamiento. En la EPI-SSp progresiva, la extensión total de la enfermedad, la reticulación gruesa, la puntuación de grosor de la fibrosis y las puntuaciones de EB de tracción aumentaron significativamente en el último seguimiento en comparación con el inicio, independientemente del tratamiento (todo p < 0,05, prueba de rangos con signo de Wilcoxon ). Sin embargo, la extensión de GGO disminuyó significativamente en los progresores tratados por pSS-ILD. En los no progresores, el GGO disminuyó significativamente en el último seguimiento en comparación con el valor inicial, independientemente del tratamiento (p < 0,05 para todos). Sin embargo, la reticulación gruesa, la puntuación de grosor de la fibrosis y las puntuaciones de BE de tracción se redujeron significativamente solo en los no progresores que no recibieron tratamiento para pSS-ILD (todos p < 0,05).

Cambios en las variables de la TCAR en pacientes con SSp-EPI según evolución y tratamiento durante el periodo de seguimiento. Se muestran gráficos para la extensión total (A, B) de opacidades en vidrio esmerilado (GGO) (C, D), reticulación fina (E, F), reticulaciones gruesas (G, H), puntuación de fibrosis gruesa (I, J) , y puntuación de bronquiectasias por tracción (BE) (K, L). Los paneles de la izquierda muestran pacientes con pSS-ILD con progresión y el panel de la derecha muestra aquellos sin progresión. *valor de p < 0,05, **valor de p < 0,01, ***valor de p < 0,001 basado en la prueba de rango con signo de Wilcoxon.

Entre ellos, 9 pacientes (6 con SS-ILD progresiva y 3 con SS-ILD no progresiva) se sometieron a TCAR antes de iniciar agentes inmunosupresores (rituximab + glucocorticoides [n = 3], ciclofosfamida + glucocorticoides [n = 5] y glucocorticoides [n = 1]). La mediana del intervalo entre la TACAR basal y de seguimiento antes de iniciar los inmunosupresores fue de 3,35 (1,57, 7,28) años, y el intervalo entre la TACAR antes del tratamiento y el último examen de seguimiento después de iniciar el tratamiento fue de 1,90 (1,00, 3,08) años. La extensión total de la enfermedad y la puntuación de BE de tracción aumentaron antes de comenzar con los inmunosupresores (cada p < 0,05, respectivamente), y se mantuvieron estables en la última tomografía computarizada de seguimiento después del tratamiento (Fig. 4). La extensión de GGO disminuyó significativamente en la última TC de seguimiento en comparación con la línea de base (p < 0,05) y antes del tratamiento (p < 0,05). Por el contrario, la extensión de la reticulación gruesa y la puntuación de fibrosis gruesa aumentaron antes de comenzar con los inmunosupresores en comparación con el valor inicial (p < 0,01 y p < 0,05, respectivamente), y también aumentaron significativamente incluso después del tratamiento en comparación con antes del tratamiento (cada p < 0,05 ). Cuando se analizaron por separado seis pacientes con progresión, se observaron tendencias similares. La extensión de GGO disminuyó significativamente en la última TC de seguimiento en comparación con la línea de base (p < 0,05; prueba de rango con signo de Wilcoxon). La extensión total de la enfermedad y la reticulación de tosquedad aumentaron antes de administrar inmunosupresores (cada una p < 0,05), y las puntuaciones de tosquedad aumentaron incluso después del tratamiento, en comparación con las anteriores al tratamiento, con una significación marginal (p = 0,066). Mientras tanto, tres pacientes sin progresión mostraron cambios no significativos en HRCT\ antes y después de la administración de inmunosupresores.

Cambios en las variables de TCAR en pacientes con SSp-EPI antes y después del tratamiento. Se muestran gráficos para la extensión total (A) opacidades en vidrio esmerilado (GGO) (B), reticulación fina (C), reticulaciones gruesas (D), puntuación de fibrosis gruesa (E) y puntuación de bronquiectasias por tracción (BE). Los triángulos en blanco y las líneas punteadas indican pacientes con pSS-ILD sin progresión, y los círculos rellenos y las líneas continuas representan pacientes con progresión. *valor de p < 0,05, **valor de p < 0,01, basado en la prueba de rango con signo de Wilcoxon, asterisco rojo: en comparación con la TC inicial, asterisco azul: en comparación con antes de los inmunosupresores (IS).

La mediana de los períodos de seguimiento de los pacientes con y sin pSS-ILD fue de 4,17 (2,33, 5,57) y 4,57 (2,93, 5,46) años, respectivamente. Durante el período de seguimiento, todos los pacientes sin SSp-EPI sobrevivieron y 4 (10,26%) con SS-EPI fallecieron (p = 0,01). Las causas de muerte fueron exacerbación aguda de EPI (n = 2), exacerbación aguda de EPI o neumonía (n = 1) y linfoma no Hodgkin pulmonar (n = 1).

En el presente estudio, no identificamos EPI recién desarrollada en pacientes con SSp sin EPI al inicio del estudio durante el período de seguimiento de 2,8 años. En pacientes con pSS-ILD, la extensión de la reticulación gruesa y la EB de tracción aumentaron, mientras que la extensión de GGO disminuyó durante el período de seguimiento de 3,2 años. La progresión ocurrió en el 48,7% de los pacientes con SSp-EPI, con un curso de empeoramiento lento. La DLCO baja y la LDH alta fueron factores de riesgo independientes para la presencia de pSS-ILD al inicio del estudio, y el patrón de NIU en la TCAR y los períodos de seguimiento más prolongados se asociaron con la progresión de pSS-ILD. Nuestro análisis de HRCT longitudinal mostró que la extensión de la fibrosis pulmonar aumentó, incluso después de administrar agentes inmunosupresores.

La enfermedad pulmonar intersticial ocurre en el 10-20% de los pacientes con SSp, que es la manifestación pulmonar más común3. Sin embargo, los datos sobre el curso a largo plazo de la EPI son limitados. En este estudio observamos un tiempo variable de aparición de EPI en pacientes con SSp. El diagnóstico de EPI precedió al diagnóstico clínico de SSp en el 33,3% de nuestros pacientes, con una mediana de retraso de 1,5 años. Asimismo, un estudio previo de Roca et al. informaron que la EPI precedió al inicio del SSp en el 25 % de los pacientes con una mediana de retraso de 15 meses. También demostraron que la EPI se desarrolló después del inicio del SSp en el 45 % de los pacientes5. Otro estudio de cohortes demostró que entre los pacientes con SSp sin EPI previa (n = 105), la incidencia acumulada de SSp-EPI fue del 10 % al año del diagnóstico inicial de SSp y aumentó un 20 % a los 5 años20. Por el contrario, no se observó ILD en los pacientes de nuestro estudio que no tenían ILD en la TC inicial durante la mediana del período de seguimiento de 2,8 años. Creemos que esta discrepancia puede explicarse por la modalidad de diagnóstico y seguimiento de la EPID. Incluimos pacientes que se sometieron al menos a dos evaluaciones de TC al inicio y de seguimiento con un intervalo mínimo de seis meses, y el diagnóstico de EPI se basó en los hallazgos de la TCAR. Por lo tanto, podríamos haber incluido pacientes con SSp con EPI preclínica o con una extensión mínima de EPI temprana. En estudios previos, la EPI se diagnosticaba no solo con TCAR sino también con radiografía de tórax y PFT, y se excluían los pacientes con EPI preclínica o temprana20. Además, la mediana de la duración del seguimiento fue de 9,2 años en un estudio de cohorte anterior, que es mucho más larga que la de nuestro estudio. Aunque la duración del seguimiento en nuestro estudio fue relativamente corta (mediana, 2,8 años), podemos sugerir que la vigilancia de rutina mediante TC de tórax no es necesaria durante 2 a 3 años en pacientes con SSp que no tienen EPI en la evaluación inicial. Por el contrario, el desarrollo de EPI asociada a la esclerosis sistémica (SSc) generalmente se observa al principio del curso de la SSc. Por tanto, las PFT pueden ser útiles cada 4-6 meses en los primeros 3 años tras el diagnóstico de SSc para la detección precoz y el seguimiento de la progresión21. Se pueden requerir diferentes estrategias para el manejo de pSS-ILD y SSc-ILD debido al curso diferente de ILD. Se requieren más estudios a largo plazo para investigar la aparición de EPI en pacientes con SSp.

Encontramos que la extensión de CT de la enfermedad pulmonar total y la fibrosis pulmonar aumentó significativamente, y la extensión de GGO disminuyó en el seguimiento en nuestros pacientes con pSS-ILD. Cuando los pacientes se dividieron en dos grupos, grupos pSS-ILD progresivos y no progresivos, la extensión de la reticulación gruesa aumentó significativamente en los progresores. En HRCT, GGO no solo sugiere la presencia de inflamación, sino que también indica la presencia de fibrosis por debajo de la resolución de CT, lo que puede denominarse EPI temprana. Creemos que la progresión de la fibrosis pulmonar que se muestra en nuestros pacientes con SSp se corresponde bien con la evolución de los hallazgos de la TC desde la GGO hasta la reticulación. De acuerdo con las directrices recientes para la fibrosis pulmonar progresiva (PPF)22, el patrón de progresión es variable en la EPI distinta de la fibrosis pulmonar idiopática y puede incluir la evolución de GGO a una anomalía reticular. Nuestro estudio muestra que la TCAR es una modalidad crucial que puede determinar la progresión de la fibrosis pulmonar en pacientes con SSp, además de la evaluación de detección inicial para la EPI. A pesar del tratamiento con glucocorticoides y agentes inmunosupresores, los pacientes con SSp-EPI progresiva mostraron un aumento en la extensión de la reticulación gruesa. Por el contrario, los no progresores que no recibieron tratamiento mostraron un mayor grado de reticulación gruesa, pero los que sí lo hicieron no mostraron cambios significativos en la reticulación gruesa. Estos hallazgos sugieren que en algunos pacientes, la inflamación mejoró y la progresión de la fibrosis disminuyó en respuesta al tratamiento antiinflamatorio; sin embargo, en otros, no hubo respuesta a los agentes inmunosupresores actuales y la fibrosis continuó progresando. Según nuestros resultados, no solo se debe considerar el tratamiento inmunomodulador, sino también otras opciones de tratamiento para la EPI-pSS progresiva, como los agentes antifibróticos. De hecho, se necesitan más estudios prospectivos para revelar los biomarcadores que pueden predecir la EPI-SSp progresiva que no responde al tratamiento inmunosupresor.

Aunque la FVC es altamente reproducible y la DLCO es muy sensible para predecir la presencia de ILD3, nuestro seguimiento a largo plazo de FVC y DLCO no mostró cambios significativos en el total de pacientes con pSS-ILD. Este hallazgo se puede atribuir a la falta de datos de FVC y DLCO en pacientes con pSS-ILD grave. En particular, las PFT no se pudieron realizar en cuatro casos de mortalidad. Dado que la DLCO reducida es una anomalía más común en la EPI-SSp que en otros parámetros de PFT23, nuestro estudio también mostró una CVF inicial comparable y una disminución de la DLCO en pacientes con EPI con SSp en comparación con aquellos sin EPI al inicio. Sin embargo, en pacientes con pSS-ILD progresiva, la disminución de la FVC fue el hallazgo dominante, pero los cambios en la DLCO fueron comparables entre los progresores y los no progresores. Si bien la TCAR es una herramienta muy sensible para evaluar la presencia y la gravedad de la EPI-SSp, es probable que las PFT en serie con DLCO ayuden a identificar enfermedades preclínicas y guíen el momento adecuado para el seguimiento por TC7.

De acuerdo con estudios previos3,24, nuestros resultados sugieren que la LDH y la disminución de la DLCO al inicio del estudio son factores de riesgo independientes para la EPI. Sin embargo, estos factores no se asociaron con la progresión de pSS-ILD. Estudios previos han informado que el patrón de NIU en la TC fue un predictor independiente de progresión de la enfermedad y mortalidad en pacientes con SSp-EPI6,11. De manera similar, nuestros resultados indican que el patrón de UIP en la TCAR se asocia con pSS-ILD progresiva, lo que sugiere que es esencial un control más cuidadoso en pacientes con pSS-ILD y patrones de UIP en términos de PPF. Además, una mayor duración del seguimiento también se asoció con la progresión de la EPI-SSp, lo que refleja el curso de deterioro gradual de la EPI-SSp con el tiempo y la necesidad de observación y seguimiento adecuado de estos pacientes.

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. Este estudio observacional retrospectivo se realizó en un solo centro con un número relativamente pequeño de pacientes con SSp-EPI. Como la HRCT no se realizó anualmente y faltan pautas de consenso para pSS-ILD, los intervalos entre dos tomografías computarizadas no fueron consistentes. Aunque no hubo diferencias significativas en los intervalos de TC entre los grupos de pSS-ILD con y sin progresión, una limitación importante de nuestro estudio son los diferentes puntos temporales de la última TC. Se requiere una gran cohorte prospectiva con seguimiento a largo plazo para verificar las características de la progresión de la enfermedad e identificar los factores de riesgo de malos resultados para proporcionar información sobre el manejo de la EPID-pSS. Aunque varios estudios han demostrado que una distancia de caminata de seis minutos es un predictor independiente de mortalidad en la EPI, faltaban datos sobre la distancia de caminata de 6 minutos.

En conclusión, en los pacientes con SSp sin EPI durante la evaluación inicial, no se identificó ninguna EPI nueva durante el seguimiento durante 2 años. La progresión ocurrió en aproximadamente la mitad de los pacientes con SSp-EPI con un deterioro gradual lento. Además, la extensión de la fibrosis aumentó incluso después del tratamiento antiinflamatorio.

Los datos están disponibles a petición razonable. Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

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Esta investigación fue apoyada por una subvención del Centro de Coordinación de Investigación Clínica Centrada en el Paciente (PACEN) financiada por el Ministerio de Salud y Bienestar de la República de Corea (Número de subvención: HC21C0100). Este trabajo también fue apoyado por el Fondo de Investigación de la Universidad de Soonchunhyang.

Estos autores contribuyeron por igual: Kyung-Ann Lee y Bo Da Nam.

División de Reumatología, Departamento de Medicina Interna, Hospital de Seúl de la Universidad de Soonchunhyang, 59 Daesagwan-ro, Yongsan-gu, Seúl, 04401, Corea del Sur

Kyung-Ann Lee y Hyun-Sook Kim

Departamento de Radiología, Hospital de Seúl de la Universidad de Soonchunhyang, Facultad de Medicina de la Universidad de Soonchunhyang, Seúl, Corea del Sur

Bo Da Nam y Jung Hwa Hwang

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KAL conceptualizado y diseñado el estudio. KAL, BDN y JHH analizaron los datos. KAL y BDN redactó el manuscrito inicial. Todos los autores contribuyeron a la revisión crítica del artículo, dieron la aprobación final a la versión que se publicará y aceptaron ser responsables de todos los aspectos del trabajo.

Correspondencia a Hyun-Sook Kim.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Lee, KA., Nam, BD, Hwang, JH y col. Curso clínico y factores de riesgo para el desarrollo y progresión de la enfermedad pulmonar intersticial en el síndrome de Sjögren primario. Informe científico 13, 9189 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35608-4

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Recibido: 01 Diciembre 2022

Aceptado: 20 de mayo de 2023

Publicado: 06 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35608-4

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